【药品名称】

通用名称：甲磺酸奥希替尼片

商品名称：泰瑞沙

【产地】

老挝

【用法用量】

本品应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。

在使用本品治疗局部晚期或转移性NSCLC前，首先需要明确EGFR T790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法确定存在EGFR T790M突变方可使用本品治疗(详见[注意事项])。

1、剂量

1）本品的推荐剂量为每日80mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

2）如果漏服本品1次，则应补服本品，除非下次服药时间在12小时以内。

3）本品应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。

2、剂量调整

根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至40mg，每日1次。

【给药方法】

1、本品为口服使用。本品应整片和水送服，不应压碎、掰断或咀嚼。

2、如果患者无法吞咽药物，则可将药片溶于50mL不含碳酸盐的水中。应将药片投入水中，无需压碎，直接搅拌至分散后迅速吞服。随后应再加入半杯水，以保证杯内无残留，随后迅速饮用。不应添加其它液体。

3、需要经胃管喂饲时，可采用和上述相同的方式进行处理，只是最初溶解药物时用水15mL，后续残余物冲洗时用水15mL。这30mL液体均应按鼻胃管生产商的说明进行喂饲，同时用适量的水冲洗。这些溶解液和残余液均应在将药片加入水中后30分钟内服用。

【不良反应】

安全性数据总结(不考虑因果关系)

在两项全球单臂临床试验中(AURA扩展研究II期部分和AURA 2研究)获得了411名既往接受过治疗的T790M突变阳性的NSCLC患者使用本品的安全性数据，这些患者服用的剂量为每日80mg。411例患者中，333例暴露于本品治疗至少6个月；97例患者暴露至少9个月；但是，无患者暴露达12个月。

1、本品治疗组患者中最常见(>20%)不良事件为腹泻(42%)、皮疹(41%)、皮肤干燥(31%)和指(趾)甲毒性(25%)。

2、导致剂量减少或中断治疗的最常见不良事件为心电图QTc间期延长(2.2%)和中性粒细胞减少(1.9%)。2%或2%以上患者报告的严重不良事件为肺炎和肺栓塞。

3、本品治疗组4例患者(1%)出现致死性间质性肺病/非感染性肺炎不良事件。1例以上患者报告的其它致死性不良事件包括感染性肺炎(4例患者)和心脑血管意外/脑出血(2例患者)。

4、本品治疗组5.6%患者因不良事件而中止治疗。导致中止治疗的最常见不良事件为间质性肺病/非感染性肺炎和脑血管意外/脑梗死。

表2 两项全球单臂研究中发生率>10%的所有NCICTCAE*级别的不良事件及发生率>2%的NCI CTCAE* 3-4级不良事件

安全性数据总结(明确为药物不良反应的部分)

表3列举了服用本品的患者中常见的药物不良反应(ADR)发生率。

不良反应根据MedDRA的系统器官分类(SOC)进行列表。在每个系统器官分类内部按发生频率对ADR进行了排列，其中频率最高的ADR居首。在每个频率类别内则按严重程度的降序对ADR进行排列。

此外，依据CIOMS III的常规概念对每项ADR相应的发生频率进行了归类，这些发生频率的类别为：极常见(≥1/10)；常见(>1/100至<1/10)；少见(≥1/1,000至<1/100)；罕见(≥1/10,000至<1/1,000)；极罕见(<1/10,000)；不详(根据现有数据无法估计)。本节仅纳入了已经结束的研究获得的数据，在这些研究中，患者的暴露量是已知的。

表3. AURAa研究期间报告的药物不良反应

AURA 17 安全性数据总结

在亚太地区II期研究(表 4. AURA 17，参见[临床试验])中获得了171名(其中148名为中国患者)既往接受过治疗的T790M突变阳性的NSCLC患者使用本品的亚太人群安全性数据，这些患者服用的剂量为每日80mg。

AURA 17的安全性数据与全球II期安全性数据一致。绝大多数不良反应的严重程度为1或2级。最常报告的ADR有：腹泻(29%)和皮疹(20%)。AURA 17研究中，CTCAE 3级以上不良事件的发生率为14%。在以每日80mg的方案接受本品治疗的患者中，因ADR减量的患者占0.6%。有1.2% 的患者因为不良反应或实验室检查异常而提前停药。

AZD9291特定药物不良反应的描述

1、间质性肺病(ILD)

II期研究期间，有6.2%的日本裔患者出现了ILD，而非日本裔亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为1.2%和2.4%。ILD或ILD样不良反应发生的中位时间为2.7个月(见[注意事项])。

2、QTc间期延长

AURAex和AURA2研究的411名患者中， 1名患者(0.2%)的QTc间期延长，并超过了500ms，有11名患者(2.7%)的QTc间期较基线值延长了60ms以上。对本品进行的一项药代动力学分析预测，QTc间期延长的发生率会出现浓度依赖性增加。AURAex或AURA2研究期间无心律失常事件报告(见[注意事项])。

3、心肌收缩力改变

AURAex和AURA2研究中(N=411)，具有基线和至少1次随访的LVEF评估的患者中2.4%(9/375)发生左心室射血分数(LVEF)下降>10%，且下降至<50%。

4、老年患者

在临床研究期间服用奥希替尼的患者中(N=411)，有46%的年龄达65周岁或以上，有13%的年龄在75周岁或以上。和年龄较轻的受试者(<65岁)相比，年龄≥65岁的受试者出现导致研究药物剂量调整(暂停用药或减量)的不良反应的人数更多(23% vs. 17%)。这两类患者。和年龄较轻的患者相比，老年患者出现的3级或以上的不良反应更多(32% vs. 28%)。

5、可疑不良反应的报告

药品获得批准后，报告可疑不良反应非常重要。此举能够保证对产品的风险-获益平衡进行持续的监测。

【禁忌】

对活性成分或任何辅料过敏。

本品不得与圣约翰草一起服用(见[药物相互作用])。

【注意事项】

1、EGFR T790M突变状态的评价

当考虑使用本品治疗局部晚期或转移性NSCLC时，首先需要明确EGFR T790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法对采自组织样本的肿瘤DNA或血浆样本中获取的循环肿瘤DNA(ctDNA)进行检测。

在对肿瘤DNA(通过组织或血浆样本)的T790M突变状态进行检测时，必须使用稳健、可靠和敏感的检测方法。

通过组织或血浆检测后，如果T790M突变为阳性，则提示可使用本品治疗。然而，如果使用的是血浆ctDNA检测，且结果为阴性，则在可能的情况下应再进行组织检测，这是由于血浆检测可能会出现假阴性的结果。

2、间质性肺病(ILD)

在临床研究中，在使用本品的患者曾观察到重度、危及生命或致死性的间质性肺病(ILD)或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎)。暂停用药后，上述绝大多数事件均会改善或缓解。临床研究中排除了既往存在ILD病史、药物诱导性ILD、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性ILD证据的患者(见[不良反应])。

临床研究期间，在接受本品治疗的1221名患者中，有2.9%的患者出现了间质性肺病(ILD)或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎)，其中有0.3%的受试者死亡。在两项II期研究期间，接受本品治疗的411名患者中有11名(2.7%)报告了ILD或ILD样不良反应，其中3或4级不良事件占0.7%，有1%的患者死亡。研究期间，有6.2%的日本裔患者出现了ILD，而亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为1.2%和2.4% (见[不良反应])。

仔细检查出现肺部症状(呼吸困难、咳嗽、发热)急性发作和/或不明原因加重的患者，排除ILD。在对这些症状查找病因时，应暂停本品的用药。如果确诊为ILD，则应永久停用本品，并采取必要的治疗措施。

3、QTc间期延长

在服用本品的患者中出现过QTc间期延长。QTc间期延长可导致室性快速性心律失常(如尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险增加。AURAex或AURA2研究期间无心律失常事件报告(见[不良反应])。通过静息心电图(ECG)检测，这两项研究排除了心脏节律或传导方面出现临床显著性异常的患者(如QTc间期>470ms) (见[不良反应])。

如果可能，患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用本品。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QTc间期的药物的患者应定期接受心电图(ECG)和电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示QTc间期>500ms的患者应暂时停用本品，直至QTc间期<481ms或恢复至基线水平(如基线QTc间

期>=481ms)，此时可恢复用药，但应按表1进行减量。合并出现QTc间期延长和下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重性心律失常的症状或体征。

4、心肌收缩力改变

AURAex和AURA2临床试验中，具有基线和至少1次随访的LVEF评估的接受奥希替尼治疗的患者中2.4%(9/375)发生左心室射血分数(LVEF)下降>10%，且下降至<50%。根据已有临床试验数据，尚不能确定心肌收缩力的改变与本品有因果关系。对于有已知心血管风险及存在可能影响LVEF情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在基线和服药期间测定LVEF功能。对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏监测包括LVEF功能测定。

5、对驾驶及操纵机器能力的影响

本品对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。

6、孕妇及哺乳期妇女用药

1）男女性避孕

育龄期女性服用本品期间应避免妊娠。此类患者在完成本品治疗后的下列时间内仍应使用有效的避孕措施：女性至少2月，男性至少4个月。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。

2）妊娠

目前还没有妊娠女性使用本品的数据，或数据非常有限。动物研究提示本品具有生殖毒性(致胚胎死亡、胚胎生长迟缓、新生胎仔死亡，见[药理毒理])。根据作用机制及临床前数据，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。除非患者的临床情况需要采用本品治疗，否则妊娠期间不得使用本品。

3）哺乳

目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。此外，目前也没有充分的信息表明本品或其代谢产物会经动物的乳汁排泄。然而，受乳的胎仔体内检出了本品及其代谢产物，而且对胎仔的生长和存活也产生了不良影响(见[药理毒理])。因此无法排除本品对受乳的婴儿会产生影响。因此，采用本品治疗期间应停止哺乳。

4）生育能力

目前尚没有有关本品对人体的生育能力产生影响的数据。动物研究的结果提示，本品对雌性和雄性的生殖器官有影响，而且会损害生育能力(见[药理毒理])。

7、儿童用药

年龄小于18周岁的儿童或青少年患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。目前还没有这方面的数据。

8、老年用药

临床试验中，411例患者中187例(45%)为65岁或65岁以上，54例患者(13%)为75岁和75岁以上。基于年龄，未观察到有效性存在总体差异。探索性分析显示，与小于65岁的患者相比，在65岁和65岁以上患者中3级和4级不良反应的发生率较高(32% vs 25%)，因不良反应剂量调整更频繁(23% vs 17%)。

【药物相互作用】

药代动力学相互作用

强效CYP3A4诱导剂可导致本品的暴露量下降。本品可能增加BCRP底物的暴露量。

1、可增加奥希替尼血浆浓度的活性物质

体外研究证实，本品主要通过CYP3A4和CYP3A5进行I期代谢。在临床药代动力学研究中，与200mg每日两次伊曲康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)合并给药不会对本品的暴露量产生临床显著性影响(曲线下面积(AUC)增加24%，Cmax下降了20%)。因此，CYP3A4抑制剂不太可能对本品的暴露量产生影响。目前尚未确定其它对本品有催化作用的酶类。

2、可降低奥希替尼血浆浓度的活性物质

在临床药代动力学研究中，合并服用利福平(600mg每日1次，共21天)会使本品的稳态AUC下降78%。同样，代谢产物AZ5104的暴露量也有所下降，其AUC和Cmax分别下降了82%和78%。建议应避免同时使用本品和CYP3A4的强诱导剂(如苯妥英、利福平和卡马西平)。

CYP3A4的中度诱导剂(如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼)也可降低本品的暴露量，因此应该慎用，如有可能也应避免使用。当奥希替尼与CYP3A的强诱导剂合并用药难以避免时，需要增加奥希替尼的剂量至每日160mg。停止服用CYP3A4的强诱导剂后三周，奥希替尼的剂量可恢复至每日80mg。本品禁止与圣约翰草合并使用 (见[禁忌])。

3、抑酸药物对奥希替尼的影响

在临床药代动力学研究中，合并给予奥美拉唑并不会对本品的暴露量产生临床相关性影响。本品可与改变胃内pH值的药物合并使用，无需任何限制。

服用奥希替尼后血浆浓度可能会被改变的其它活性物质

根据体外研究的结果，本品是BCRP转运蛋白的一种竞争性抑制剂。

在临床PK研究中，本品与瑞舒伐他汀(一种敏感的BCRP底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分别增加了35%和72%。服用本品时，如果患者合并服用了依赖BCRP进行分布且治疗指数较窄的药物，则应对其进行严密监测，以便及时发现因合并用药的暴露量增加而出现耐受性方面的变化。(见[药代动力学])。

在临床PK研究中，本品与辛伐他汀(一种敏感的CYP3A4底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分别增加了9%和23%。该变化很小，因此不太可能具有临床意义。本品不太可能与CYP3A4的底物发生PK方面的相互作用。除CYP3A4外，我们未对受孕烷X受体(PXR)调控的其它酶的相互作用进行过研究。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。

药物过量

I/II期临床研究期间，有少部分患者每日服用奥希替尼的剂量曾达到240mg，但并未出现剂量限制毒性。在这些研究中，接受每日160mg和240mg的剂量本品的患者其典型的EGFR导致的AE(主要为腹泻和皮疹)的发生频率和严重程度较80mg剂量组出现了增加。但是在人体意外过量服药方面的经验还较为有限。其中的所有病例均为孤立的偶发事件，患者错误地加服了1次药物，并未出现临床后果。

本品过量后，尚没有特殊的治疗。如果怀疑药物过量，则应暂停用药，并进行对症治疗。

【临床试验】

在全球范围进行了两项单臂、开放的临床研究，入组患有EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌且既往全身治疗(包括一种EGFR-TKI)出现进展的患者，分别为AURAex(II期扩展队列(n=201))和AURA2(n=210)。

治疗前，所有患者都要求为经中心实验室EGFR突变检测为EGFR T790M突变阳性的NSCLC(研究中采用罗氏cobas?确定肿瘤组织的T790M突变状态)。所有患者接受本品80mg每日一次的剂量。

这两项研究的主要疗效终点为基于盲态独立中心审核(BICR)根据RECISTv1.1评价的客观缓解率(ORR)。次要疗效终点包括：缓解持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)和无进展生存期(PFS)。

总体研究人群(AURAex和AURA2)的基线特征有：

中位年龄63岁；13%的患者年龄≥75岁；女性(68%)；白人(36%)；亚洲人(60%)。所有患者均接受了至少一种既往治疗。31%的患者(N=129)既往接受过1种治疗(仅EGFR-TKI治疗)，69%的患者(N=282)接受过2种或2种以上既往治疗。

72%的患者从不吸烟，99%患者的世界卫生组织(WHO)体力状况评分为0或1分，39%的患者具有脑转移(稳定至少4周，且无需使用皮质类固醇激素治疗)。大多数患者(83%)在基线时已经出现了内脏转移。AURAex研究和AURA2研究的中位随访时间分别为6.9和6.7个月。

AURA研究(I期)是一项开放、单臂剂量递增和扩展的I期研究，其中多个剂量扩展组包括271名患有局部晚期或转移性NSCLC的经治患者。在63名经中心实验室检测EGFR T790M阳性的经治患者的扩展队列中研究了本品80mg每日一次的疗效和安全性。既往治疗包括EGFR-TKI和化疗。

该T790M阳性的研究人群(n=63)的人口学特征有：中位年龄60岁；女性(62%)；白人(35%)；亚洲人(59%)；世界卫生组织(WHO)体力状况评分0或1的患者(100%)；不吸烟者(67%)。既往治疗线数范围从1线到9线。中位随访时间为8.2个月。表5总结了AURA研究及研究的汇总分析(AURAex和AURA2)的疗效。

表5.AURA研究的疗效结果

在所有预先定义的亚组(治疗线数、种族、年龄和地区)分析中，客观缓解率都超过50%。

在总体人群中，86%(227/263例)在首次影像学扫描时(6周)出现了疾病缓解； 96%(253/263例)在第2次影像学扫描时(12周)出现了疾病缓解。

在EGFR T790M de novo突变的患者中尚未进行临床研究。

AURA17 (n=171)是一项II期、开放性、单臂研究，评估奥希替尼(80mg，口服，每日一次)在亚太地区确诊为局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)(IIIB-IV期)、具有EGFR敏感型基因突变(EGFRm)和EGFR T790M突变阳性、既往接受已批准的EGFR-TKI药物治疗后出现疾病进展的患者中的安全性和疗效。

在近期治疗时出现并证实疾病进展后，需要实施活检，以便中心实验室对EGFR T790M突变状态进行检测(研究中采用罗氏cobas?确定肿瘤组织的T790M突变状态)。本研究的有效性主要目的是盲态独立中心审核(BICR)通过RECIST1.1版本评估的客观缓解率(ORR)。有效性次要目的是评估缓解持续时间(DoR)，疾病控制率(DCR)和无进展生存期(PFS)。

AURA17患者的基线特征如下：

本研究中大部分患者为女性患者(117/171[68.4%]例)、亚洲患者(168/171[98.2%]例)和中国患者(148/171[86.5%]例)。研究入选时患者中位年龄为60.0岁(范围：26～82岁)，≥50且<65岁年龄组患者比例最大(79/171[46.2%]例患者)。31.6%的患者(N=54)既往接受过1种治疗(仅EGFR-TKI治疗)，68.4%的患者(N=117)接受过2种或2种以上既往治疗。

大部分患者为转移性NSCLC(168/171[98.2%]例患者)、组织学类型腺癌(165/171[96.5%]例患者)并且WHO体力状况为1(145/171[84.8%]例患者)。基于基线时靶病灶(TL)长径总和，试验开始时肿瘤负荷平均值为66.1mm(sd，33.55)，且大部分患者基线TL大小为40至79mm(77/171[45.0%]例患者)。多数患者有内脏转移(141/171 [82.5%]例患者)。中位随访时间为4.2个月。

【药理毒理】

药理毒理

1、药理作用

奥希替尼是表皮生长因子受体(EGFR)的激酶抑制剂，与EGFR某些突变体(T790M、L858R和外显子19缺失)不可逆性结合的浓度较野生型低约9倍。

在细胞培养和动物肿瘤移植瘤模型中，奥希替尼对携带EGFR突变(T790M/L858R、L858R、T790M/外显子19缺失和外显子19缺失)的非小细胞肺癌细胞株具有抗肿瘤作用，对野生型EGFR基因扩增的抗肿瘤活性较弱。口服奥希替尼后，在血浆中发现两种具有药理学活性的代谢产物(AZ7550和AZ5104，约占原形化合物的10%)，其抑制作用特征与奥希替尼相似。

AZ7550的效力与奥希替尼相似，而AZ5104对EGFR外显子19缺失和T790M突变(约8倍)及野生型(约15倍)的活性较强。体外试验显示，在临床浓度下，奥希替尼还可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。

2、毒理研究

1）遗传毒性: 奥希替尼Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠在体微核试验结果均为阴性。

2）生殖毒性: 动物研究显示，奥希替尼可能会损害雄性动物生育力。大鼠和犬给予奥希替尼1个月或更长时间，睾丸出现退行性变化，大鼠中的变化具有可逆性。大鼠给予奥希替尼40mg/kg剂量约10周后，暴露量为人推荐剂量80mg下AUC的0.5倍时，未给药雌鼠与给药雄鼠交配后可见着床前丢失增加，提示雄鼠生育力下降。

根据动物研究结果，奥希替尼可能损害雌性动物生育力。重复给药毒性试验结果显示，大鼠给予奥希替尼达1个月或更长时间，当暴露量为人推荐剂量80mg 下AUC的0.3倍时，观察到大鼠处于不动情期、卵巢中黄体退化以及子宫和阴道上皮细胞变薄等组织学变化。给药1个月后卵巢变化的观测结果具有可逆性。

雌性生育力研究显示，雌性大鼠于交配前两周至妊娠第8天给予奥希替尼20mg/kg/天 (约为人推荐剂量80mg/天下Cmax的1.5倍)，奥希替尼对雌鼠性周期及妊娠动物数未见影响，但可引起早期胚胎死亡。雌鼠停药后1个月再交配具有可逆性。

大鼠胚胎/胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于胚胎着床前至器官发生结束后(妊娠第2～20天)给予奥希替尼20mg/kg/天(血浆暴露量约为临床暴露量的1.5倍)，可见着床后丢失和胚胎早期死亡。妊娠大鼠于着床到硬腭闭合期间(妊娠第6～16天)给予奥希替尼1mg/kg/天或更高剂量时(AUC值是人推荐剂量80mg时的0.1倍)，与对照组相比，给药组胎儿畸形率和变异率可疑增加。

围产期毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生至哺乳第6天给予奥希替尼30mg/kg/天，可见总窝仔流产和出生后死亡增加；20mg/kg/天剂量下可见出生时幼仔平均体重略微减少及出生后死亡增加，幼仔平均体重在哺乳期第4～6天开始增加。

3、致癌性: 目前尚未开展奥希替尼致癌性研究。

【贮藏】

30℃以下保存。

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